Golongan obat baru dapat mempertajam respons kekebalan tubuh terhadap HIV
Golongan obat baru dapat mempertajam respons kekebalan tubuh terhadap HIV
Oleh: Gus Cairns, 7 Agustus 2026
Sebuah golongan obat baru yang disebut mimetik CD4 dapat digunakan untuk membuat sistem kekebalan tubuh lebih peka terhadap HIV; hal ini diungkapkan dalam Konferensi AIDS Internasional ke-26 (AIDS 2026) di Rio de Janeiro pekan lalu.
Kian jelas bahwa antibodi penetral spektrum luas (broadly neutralizing antibodies)—baik yang diberikan melalui infus sebagai obat maupun yang dihasilkan oleh vaksin—mungkin tidak cukup untuk menyembuhkan HIV, atau bahkan untuk mencapai remisi jangka panjang tanpa terapi antiretroviral.
Studi mengenai respons kekebalan tubuh terhadap HIV pada orang-orang yang berhasil tidak menjalani terapi antiretroviral (ART) dalam waktu lama tanpa mengalami peningkatan beban virus yang signifikan menemukan bahwa sel CD8 mereka—yang merupakan komponen utama dalam penghancuran sel yang terinfeksi virus—tetap mempertahankan kemampuan untuk berproliferasi dan merespons kembali gelombang replikasi HIV yang baru. Para peneliti menyebut kemampuan ini sebagai "sifat sel punca" (stemness) karena sel-sel tersebut mempertahankan karakteristik tertentu dari sel punca yang baru terbentuk; sel-sel ini mampu melawan gelombang infeksi baru alih-alih mengalami kelelahan fungsi.
Pada penyakit virus lain seperti flu atau COVID, respons imun 'autogenik' (yang dihasilkan sendiri oleh tubuh) pada umumnya cukup untuk akhirnya membersihkan sel-sel yang terinfeksi dari sistem tubuh. Tubuh memproduksi antibodi yang melekat pada protein virus—yang dimunculkan oleh sel terinfeksi pada permukaannya sebagai 'sinyal bahaya'.
Antibodi semacam itu dapat 'menetralkan' sel terinfeksi dengan cara bertindak sebagai penghalang. Antibodi juga dapat memicu sel natural killer (NK) dalam sistem kekebalan tubuh untuk menghancurkan sel terinfeksi menggunakan enzim pelarut sel—proses yang disebut antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)—atau menarik sel darah putih besar yang disebut makrofag dan monosit untuk menelan sel tersebut; proses ini disebut antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP).
Namun, Étienne Bélanger dari Universitas Montréal mengungkapkan dalam konferensi AIDS 2026 bahwa HIV memiliki mekanisme untuk menyembunyikan protein 'sinyal bahaya' yang mencolok tersebut pada permukaan sel terinfeksi; dalam kasus HIV, protein ini adalah protein Env, yaitu struktur menyerupai duri yang digunakan HIV untuk memulai infeksi pada sel.
Absennya sinyal inilah yang menyebabkan antibodi autogenik umumnya gagal menetralkan sel yang terinfeksi HIV, serta menjadi alasan mengapa para ilmuwan yang berupaya menemukan penyembuhan dan vaksin lebih berfokus pada pengobatan imun 'alogenik' atau yang 'dihasilkan dari sumber lain', seperti antibodi penetral spektrum luas (broadly neutralizing antibodies atau bnAb).
Genom HIV mengandung dua gen kecil bernama nef dan vpu yang berfungsi 'menurunkan regulasi' reseptor CD4—tempat HIV menempel dan yang menentukan jenis sel yang diinfeksinya. Akibatnya, molekul CD4 menghilang dari permukaan sel.
Hal ini juga membuat protein Env yang tersisa di permukaan sel tidak dapat dikenali oleh antibodi yang bersirkulasi. Protein Env merupakan sebuah trimer—terdiri dari tiga komponen serupa yang biasanya berada dalam konformasi terlipat (lihat ilustrasi di sini), menyerupai kuncup bunga. Hanya ketika ketiga 'kelopak' tersebut terbuka—yang dalam kasus infeksi hanya terjadi selama beberapa detik setelah virus menempel pada protein reseptor CD4—antibodi dapat mengenali dan terbentuk untuk melawan komponen vital dan 'terkonservasi' dari mekanisme infeksi virus tersebut.
Namun, tim Bélanger telah mengembangkan kelompok senyawa molekul kecil yang meniru CD4. Senyawa ini menempel pada trimer Env dan memaksanya beralih ke konformasi terbuka. Mereka sudah mengetahui bahwa hal ini membantu memicu respons ADCC, namun mereka juga ingin mengetahui apakah respons ADCP turut terpicu.
Pertama, mereka mengembangkan virus HIV hasil rekayasa genetika yang tidak memiliki gen nef, vpu, atau keduanya. Mereka memastikan bahwa jumlah antibodi yang berikatan dengan sel yang terinfeksi virus tanpa kedua gen tersebut—sehingga sel tetap menampilkan CD4 dan membuka protein Env di permukaannya—adalah sekitar sepuluh kali lebih banyak.
Selanjutnya, mereka memberi pewarna pada sel monosit agar dapat mendeteksi protein kapsid p24 HIV yang vital di dalamnya, guna melihat apakah sel-sel tersebut telah menelan sel CD4 yang terinfeksi HIV. Mereka menemukan bahwa sel yang mengandung virus tanpa gen nef dan vpu memiliki kemungkinan 2,3 kali lebih besar untuk ditelan oleh monosit.
Penghapusan vpu saja memberikan efek yang lebih kuat dibandingkan penghapusan nef, karena penghapusan vpu juga meningkatkan ekspresi molekul permukaan sel lainnya, yaitu BST-2 (yang juga disebut tetherin). Hal ini mencegah virus untuk keluar (melakukan budding) dari sel dan meningkatkan jumlah protein Env di permukaan sel.
Mereka menemukan hasil serupa ketika menggunakan obat peniru CD4 (CD4 mimetic) bernama CJF-III-288, alih-alih menggunakan virus dengan gen nef dan vpu yang telah dihapus. Obat ini secara signifikan meningkatkan pengikatan antibodi maupun aktivitas ADCP.
CJF-III-288 merupakan salah satu anggota keluarga obat peniru CD4 yang baru ditemukan. Molekul ini tergolong kecil—ukurannya kira-kira sama dengan lenacapavir—meskipun saat ini cukup sulit untuk disintesis.
Hasil yang signifikan juga diperoleh ketika mereka menggunakan sel CD4 dan monosit yang diambil dari lima orang dengan HIV—dan dikultur secara individual secara ex vivo di cawan laboratorium—alih-alih menggunakan stok sel. Namun, peningkatan respons ADCP sangat bervariasi, mulai dari peningkatan yang tidak signifikan pada salah satu dari kelima sampel tersebut hingga peningkatan lebih dari 100% pada sampel lainnya.
Penggunaan CJF-III-288 saja tidak meningkatkan aktivitas ADCP sebesar penghapusan gen nef dan vpu.
Akan tetapi, Bélanger kemudian menambahkan interferon-beta. Ini adalah sitokin (zat kimia pemberi sinyal kekebalan tubuh) yang meningkatkan kadar BST-2, kebalikan dari fungsi vpu. Hal ini menyebabkan penumpukan Env yang lebih banyak di permukaan sel, sehingga melipatgandakan pengenalan antibodi terhadap sel yang terinfeksi dan meningkatkan aktivitas ADCP sebesar 33% lagi.
Hasil penelitian Bélanger menunjukkan bahwa mereka mungkin telah menemukan obat tambahan yang berguna untuk meningkatkan peluang penyembuhan HIV—yang kemungkinan juga akan memerlukan penggunaan bnAb serta vaksin yang memicu pembentukan antibodi dan sel CD8. Namun, temuan ini merupakan langkah awal menuju upaya memicu respons kekebalan tubuh terhadap HIV yang sama efektifnya dengan respons terhadap virus-virus lainnya.
Bélanger dan rekan-rekannya berkomentar dalam makalah yang dirilis bersamaan dengan presentasinya: "Hasil ini mendukung gagasan bahwa memicu ekspresi BST-2 dengan interferon-beta dapat menyebabkan akumulasi Env di permukaan sel, sehingga meningkatkan pengenalan dan penghancuran sel yang terinfeksi melalui mekanisme ADCP dengan adanya CJF-III-288."
References
Bélanger É et al. CD4 downregulation protects HIV-1-infected cells from antibody-dependent cellular phagocytosis mediated by plasma from people with HIV-1. 26th International AIDS Conference, Rio de Janeiro, abstract OAA2703, 2026.
Artikel asli: A new class of drugs could sharpen the body’s immune response to HIV
Tautan asli: https://www.aidsmap.com/news/aug-2026/new-class-drugs-could-sharpen-bodys-immune-response-hiv