Resistensi Lenacapavir Dapat Menurunkan Kemampuan Virus HIV untuk Bereplikasi dan Bertahan hidup

Resistensi Lenacapavir Dapat Menurunkan Kemampuan Virus HIV untuk Bereplikasi dan Bertahan hidup

Oleh: Liz Highleyman, 12 Januari 2026 

HIV dapat mengembangkan mutasi pada protein kapsid yang menyebabkan resistensi terhadap lenacapavir. Namun, menurut penelitian yang dipublikasikan di Science Translational Medicine, mutasi tersebut justru dapat mengurangi kebugaran (fitness) virus, yakni kemampuannya untuk bereplikasi dan bertahan hidup. Temuan ini memiliki implikasi penting bagi penggunaan lenacapavir baik untuk pengobatan HIV maupun profilaksis pra-pajanan (PrEP).
“Seiring lenacapavir digunakan lebih luas untuk PrEP dan pengobatan, temuan ini menegaskan pentingnya mempertahankan obat pendamping yang sepenuhnya aktif dalam terapi HIV, memperluas akses terhadap pemeriksaan dan pemantauan resistensi, serta mempercepat pengembangan inhibitor kapsid generasi berikutnya,” tulis Manish Choudhary, PhD, dan Jonathan Li, MD, dari Brigham and Women’s Hospital dan Harvard Medical School, dalam komentar yang menyertai studi tersebut.

Lenacapavir
Lenacapavir merupakan inhibitor kapsid HIV pertama yang dikembangkan oleh Gilead Sciences. Obat ini pertama kali disetujui pada tahun 2022 dengan nama dagang Sunlenca sebagai bagian dari terapi kombinasi bagi orang dengan HIV yang telah menjalani banyak lini pengobatan dan memiliki virus yang resisten terhadap berbagai obat.
Berbeda dari antiretroviral lain, lenacapavir bekerja dengan mengganggu kapsid HIV—cangkang berbentuk kerucut yang melindungi materi genetik dan enzim penting virus. Karena mekanisme kerjanya yang unik, lenacapavir tetap efektif terhadap HIV yang telah resisten terhadap kelas obat lain.
Uji klinis CAPELLA menunjukkan bahwa sebagian besar peserta yang sebelumnya gagal mencapai viral load tidak terdeteksi dapat mencapai penekanan virus setelah beralih ke rejimen yang mengandung suntikan lenacapavir setiap enam bulan. Uji CALIBRATE juga menunjukkan efektivitas lenacapavir sebagai bagian dari pengobatan lini pertama.
Pada Juni tahun lalu, lenacapavir juga disetujui untuk PrEP dengan nama dagang Yeztugo, setelah dua uji klinis besar menunjukkan penurunan risiko penularan HIV yang sangat signifikan: pada perempuan muda di Afrika (PURPOSE 1) serta pada pria gay dan biseksual serta individu dengan keberagaman gender di Amerika Serikat dan enam negara lain (PURPOSE 2).
Untuk pencegahan HIV, lenacapavir dapat digunakan sebagai agen tunggal. Namun, untuk pengobatan HIV, obat ini harus dikombinasikan dengan antiretroviral lain—atau berpotensi dengan antibodi penetralisir luas—guna menekan munculnya resistensi.

Resistensi dan dampaknya pada virus
Meski digunakan dalam terapi kombinasi, HIV terkadang tetap dapat mengembangkan mutasi kapsid yang menyebabkan resistensi terhadap lenacapavir. Hal ini dapat terjadi jika obat pendamping dalam rejimen tidak cukup poten, kepatuhan pengobatan tidak optimal, atau jika lenacapavir digunakan sendiri sebagai PrEP pada seseorang dengan infeksi HIV akut yang belum terdiagnosis.
Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa mutasi tersebut memiliki konsekuensi biologis bagi virus.
Nina Pennetzdorfer, PhD, dari Gilead Sciences, bersama rekan-rekannya, menganalisis potensi mutasi kapsid terkait resistensi pada 40 sampel HIV dari peserta uji CAPELLA dan CALIBRATE, serta 44 mutan terarah (virus yang dimodifikasi secara genetik di laboratorium). Beberapa peserta CAPELLA awalnya menambahkan lenacapavir ke rejimen yang sudah gagal, dan sebagian memiliki virus yang sangat resisten sehingga sulit menyusun rejimen latar belakang yang sepenuhnya aktif.
Dalam uji laboratorium, klon HIV dengan mutasi kapsid menunjukkan penurunan kerentanan terhadap lenacapavir dalam derajat yang bervariasi. Analisis struktural mengungkapkan bahwa mutasi tersebut mengubah cara obat berikatan dengan kapsid virus, sehingga menurunkan potensi obat.
Namun, mutasi yang memberikan tingkat resistensi tertinggi juga menyebabkan gangguan besar pada kemampuan replikasi virus. Salah satu mutasi, M66I, menurunkan kapasitas replikasi virus hingga kurang dari 20% dibandingkan virus tanpa mutasi. Hal ini menunjukkan bahwa, dalam kondisi tertentu, virus tanpa mutasi dapat “mengalahkan” virus resisten—yang mungkin menjelaskan mengapa beberapa peserta CAPELLA kembali mencapai penekanan virus dengan lenacapavir meskipun terdeteksi resistensi, tanpa perlu mengubah rejimen mereka.

Implikasi klinis
Kabar baiknya, resistensi terhadap lenacapavir terjadi relatif jarang, kata Jared Baeten, MD, PhD, Wakil Presiden Senior Gilead Sciences, kepada Fierce Biotech. Namun, temuan ini tetap menegaskan pentingnya:
penggunaan lenacapavir dalam kombinasi dengan agen aktif lain,
menjaga kepatuhan pengobatan yang optimal, dan
melakukan pemantauan berkelanjutan terhadap mutasi resistensi.

Artikel asli: Lenacapavir Resistance Comes at a Cost to HIV Fitness
Tautan: https://www.poz.com/article/lenacapavir-resistance-may-impair-hiv-fitness