Memutarbalikkan kekuatan HIV melawan dirinya sendiri dapat membantu menargetkan virus tersembunyi – langkah lain menuju penyembuhan
06 Oktober 2025, 321 kali dilihat BlogMemutarbalikkan kekuatan HIV melawan dirinya sendiri dapat membantu menargetkan virus tersembunyi – langkah lain menuju penyembuhan
By: Zekerie Redzheb, 6 October 2025
Para peneliti menggunakan molekul terpilih untuk membuat sel manusia kurang toleran terhadap kerusakan, sehingga reaktivasi HIV yang tersembunyi menjadi pemicu yang jelas bagi kematian sel. Meskipun membuat sel lebih rentan terhadap kematian mungkin terdengar berlawanan dengan intuisi, strategi ini memastikan bahwa sel-sel yang mengandung HIV dihilangkan, sehingga menghilangkan virus tersembunyi yang dikandungnya. Hal ini berarti kemungkinan tidak akan ada virus yang tersisa untuk menyebarkan virus lagi tanpa pengobatan.
Meskipun pendekatan ini masih dalam tahap praklinis yang sangat awal dan merupakan bukti konsep – dengan kata lain, uji coba awal untuk menunjukkan bahwa ide tersebut dapat berhasil – pendekatan ini mungkin merupakan langkah yang hilang dalam strategi penyembuhan 'kejut dan bunuh'. Temuan ini dipublikasikan oleh Dr. Min Li dari Houston Methodist Research Institute dan rekan-rekannya di The Journal of Infectious Diseases.
Meskipun pengobatan efektif, sebagian virus tetap bersembunyi di berbagai bagian tubuh yang dikenal sebagai reservoir. Banyak strategi penyembuhan mencoba menghilangkan reservoir ini yang jika tidak akan menjadi sumber infeksi baru setelah pengobatan dihentikan.
Virus menggunakan proteinnya sendiri untuk menempatkan sel-sel reservoir ini ke dalam kondisi tidur nyenyak di mana sel-sel tersebut dapat bertahan hidup selama beberapa dekade. Tidak hanya itu, virus juga memodifikasi sel-sel ini agar lebih resistan terhadap kematian sel terprogram (apoptosis).
Apoptosis merupakan komponen kunci dari penuaan dan pergantian sel sehat dalam tubuh kita. Apoptosis diaktifkan ketika sel merasa terlalu tua atau rusak untuk terus hidup. Biasanya, keberadaan virus akan menjadi sinyal ideal bagi sel untuk menarik tombol bunuh diri, memastikannya membersihkan dirinya sendiri dari tubuh tanpa membahayakan sel lain.
Seringkali sel menggunakan pendekatan lain yang disebut autofagi untuk 'mencerna' komponen yang rusak dan menggunakan kembali blok penyusunnya untuk membangun komponen baru yang lebih sehat. Ketika kerusakan sel kecil, daur ulang bagian yang rusak melalui autofagi akan mengawetkan sel alih-alih menghancurkannya sepenuhnya melalui apoptosis. Namun ketika HIV hadir, proses daur ulang membuat sel-sel ini lebih tangguh, memungkinkan mereka bertahan hidup lebih lama sambil membawa virus utuh yang dapat menyebar kembali ke sel-sel sehat.
Penelitian
Yang dilakukan para peneliti Texas adalah memblokir autofagi dan juga memblokir jalur seluler yang membuat sel-sel tersebut cenderung tidak mengalami apoptosis. Secara teori, hal ini akan membuat semua sel yang mengandung virus utuh mengalami apoptosis setelah aktivasi HIV di dalamnya, karena kerusakan kecil yang disebabkan oleh protein virus sudah cukup untuk memicu kematian sel terprogram. Sel-sel yang mengalami apoptosis ini berarti sisa-sisa HIV utuh terakhir yang tersembunyi juga akan terbilas keluar, sehingga tidak ada virus yang layak untuk 'memulai kembali' infeksi.
Eksperimen ini dilakukan pada tikus yang dihumanisasi (tikus yang sistem kekebalannya direkayasa untuk meniru manusia) dan kemudian diulangi dalam cawan laboratorium pada sel-sel kekebalan manusia yang telah dipanen dari darah orang dengan HIV. Dalam kedua kasus, perlakuan khusus tersebut menyebabkan kurangnya aktivitas virus setelah terapi antiretroviral (ART) dihentikan, dan pada kasus tikus tidak terjadi peningkatan virus.\
Pendekatan close-up
Eksperimen ini menggunakan empat obat berbeda untuk menangani setiap langkah yang diperlukan dalam pendekatan 'kejut dan bunuh'. Senyawa yang disebut ABT-263 digunakan untuk meredam sinyal seluler yang menghentikan atau menunda apoptosis, sehingga membuat sel lebih rentan mati jika terjadi kerusakan. Molekul lain yang disebut SAR405 digunakan untuk memblokir autofagi, yang selanjutnya menurunkan kemampuan sel untuk melawan apoptosis. Dua molekul lain yang dikenal sebagai agen pembalik latensi ditambahkan ke dalam campuran tersebut. Peran mereka adalah membangunkan HIV yang dorman, mempercepat prosesnya karena jika tidak, virus dapat bersembunyi selama bertahun-tahun; sangat penting bagi virus untuk reaktivasi dan menyebabkan kerusakan sel agar strategi ini berhasil.
Secara desain, strategi ini akan bekerja paling baik pada sel yang hanya berisi virus utuh yang mampu reaktivasi dan menghasilkan putaran infeksi baru; ini sekitar tiga persen dari seluruh virus dalam sel karena sisanya rusak. Sel dengan virus yang cacat tidak akan ditargetkan oleh pendekatan ini (kecuali virus yang cacat tersebut masih dapat mengekspresikan gen perusak sel) karena virus yang cacat seringkali kekurangan gen penting yang diperlukan untuk mengaktifkan kembali, menyebarkan, dan menargetkan sel baru. Karena virus tersebut tidak akan menyebabkan kerusakan sel, sel yang menampungnya tidak akan mengalami apoptosis.
Baik tikus maupun sel terinfeksi HIV untuk membentuk reservoir. Kemudian, mereka diberikan ART yang menurunkan viral load mereka ke tingkat yang tidak terdeteksi. Pada kelompok eksperimen, keempat obat yang dijelaskan di atas ditambahkan bersama ART sebagai bagian dari eliminasi selektif sel dengan HIV utuh. Dua obat ART (raltegravir dan fostemsavir) tetap digunakan untuk menghentikan infeksi baru sementara virus yang tersembunyi sedang diaktifkan kembali. Setelah masa pengobatan, semua obat dihentikan. Pada tikus humanisasi, terdapat periode observasi selama delapan minggu di mana para peneliti mengamati peningkatan virus. Untuk sel imun manusia yang dikultur dalam cawan laboratorium, hanya satu pengukuran yang dilakukan tepat setelah pengobatan berakhir. Selama delapan minggu setelah menghentikan pengobatan kejut-dan-bunuh dan ART, 69% tikus tidak menunjukkan tanda-tanda peningkatan virus, sementara semua tikus yang hanya menjalani ART mengalami peningkatan virus. Tikus-tikus yang mengalami peningkatan virus
Hasil pengobatan eksperimental pada sel imun dari orang dengan HIV
Demikian pula, setelah menghentikan ART, HIV tidak terdeteksi dalam sel imun yang diobati secara eksperimental yang diisolasi dari darah orang dan dikultur dalam cawan laboratorium, sementara semua sampel yang hanya menerima ART masih mengandung partikel HIV. Pengujian lebih lanjut menunjukkan tidak adanya sekuens HIV utuh dalam sampel yang diobati dengan pendekatan kejut-dan-bunuh, sementara sekuens HIV yang rusak masih ada – yang mengonfirmasi bahwa pengobatan hanya menargetkan sel reservoir dengan HIV utuh yang mampu memulai kembali siklus infeksi.
Pemikiran Akhir
Studi sebelumnya menyimpulkan bahwa sebagian besar virus yang tersisa di dalam sel setelah memulai pengobatan bersifat cacat, tidak mampu menyebar ke sel lain; dengan kata lain – inert. Kurang dari tiga persen virus yang ada di dalam sel tampak viable dan mampu menyebar. Oleh karena itu, strategi penyembuhan harus berfokus pada tiga persen ini.
Masuk akal juga jika strategi penyembuhan menargetkan semua sel yang mengandung HIV, termasuk sel dengan virus cacat, akan ada kemungkinan kematian sel masif yang berpotensi memicu sistem kekebalan tubuh dan menyebabkan efek samping yang serius, beberapa di antaranya mengancam jiwa. Dengan demikian, penargetan spesifik hanya pada bagian reservoir yang penting akan melewati potensi pemicu kekebalan tubuh juga. Namun, membiarkan urutan virus yang cacat juga dapat mempertahankan kondisi peradangan yang meningkat di dalam tubuh bahkan setelah potensi penyembuhan.
Studi ini dibangun berdasarkan langkah-langkah dan pendekatan sebelumnya yang digunakan dalam konteks kejut-dan-bunuh, tetapi menambahkan langkah yang cukup cerdas dan elegan menuju bagian 'membunuh' dari strategi tersebut. Hal ini elegan karena menempatkan virus dalam lingkaran penghancuran diri; Jika virus menyebabkan kerusakan, ia mati bersama sel; jika tidak menyebabkan kerusakan, sel hidup bersama virus yang 'tidak berbahaya'.
Penting untuk diingat bahwa ini hanyalah studi sains dasar pada tahap praklinis yang sangat awal. Mungkin ada beberapa masalah; misalnya, model tikus yang dihumanisasi tidak dapat secara tepat meniru perilaku imun manusia, dan molekul-molekul perangsang apoptosis tersebut dapat menimbulkan efek samping yang tidak terduga dan parah karena apoptosis merupakan mekanisme inti kesehatan seluler kita, dan bahkan intervensi kecil pada tingkat tersebut dapat menyebabkan konsekuensi yang signifikan. Namun, studi ini penting karena bertindak sebagai bukti konsep dan memperluas cakrawala tentang kemungkinan pendekatan penyembuhan.
Referensi
Li M et al. Elimination of Human Immunodeficiency Virus Reservoirs Harboring Intact Proviruses. The Journal of Infectious Diseases, online ahead of print, 16 July 2025.
DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaf373
Artikel asli: Turning HIV’s power against itself may help target hidden virus – another step towards a cure
Tautan asli: https://www.aidsmap.com/news/oct-2025/turning-hivs-power-against-itself-may-help-target-hidden-virus-another-step-towards