Dua orang dengan HIV disembuhkan setelah transplantasi sel punca

12 Maret 2025, 46 kali dilihat Blog

Liputan CROI 2025 

Dua orang dengan HIV disembuhkan setelah transplantasi sel punca

Oleh: Liz Highleyman (aidsmap), 12 Maret 2025

Diadaptasi oleh Tim Spiritia; 12 Maret 2025

 

Dr Marius Trøseid (left) and Dr Paul Rubinstein (right) at CROI 2025. Photo by Roger Pebody.

Dua orang lagi tampaknya terbebas dari HIV setelah transplantasi sel punca untuk pengobatan kanker, menurut sepasang poster yang dipresentasikan pada Konferensi tentang Retrovirus dan Infeksi Oportunistik (CROI 2025) minggu ini di San Francisco. Jika kedua pria tersebut tetap dalam remisi, mereka akan menjadi kasus kesembilan dan kesepuluh yang sembuh secara fungsional setelah prosedur tersebut.

Pria pertama, yang dijuluki 'pasien Chicago', mengalami peningkatan virus setelah penghentian pengobatan antiretroviral awal tetapi tetap dalam remisi 10 bulan setelah menghentikan antiretroviral untuk kedua kalinya. Pria kedua, 'pasien Oslo', menerima transplantasi sel punca dari saudara kandungnya dan menggunakan obat imunosupresif ruxolitinib untuk mengobati penyakit graft-versus-host (GVHD) yang parah; ia tetap dalam remisi dua tahun setelah menghentikan antiretroviral.

Meskipun transplantasi sel punca terlalu berisiko bagi orang tanpa kanker stadium lanjut, setiap kasus baru menawarkan petunjuk yang dapat membantu para ilmuwan mengembangkan pendekatan penyembuhan fungsional yang lebih mudah diakses secara luas.

"Setiap kasus penting untuk membangun pengetahuan tentang bagaimana penyembuhan dapat dicapai," kata Dr. Marius Trøseid dari Rumah Sakit Universitas Oslo dalam jumpa pers konferensi. "Penting sekarang untuk membandingkan semua kasus ini guna mencoba menemukan kesamaan...untuk melihat apakah kita dapat menemukan beberapa kesamaan yang dapat digunakan dalam studi penyembuhan di masa mendatang."

Delapan kasus penyembuhan sebelumnya

Terapi antiretroviral (ART) dapat menekan HIV tanpa batas waktu, tetapi virus memasukkan cetak biru genetiknya ke dalam sel inang dan membentuk reservoir jangka panjang yang hampir mustahil untuk diberantas.

Orang pertama yang diketahui sembuh dari HIV – Timothy Ray Brown, 'pasien Berlin' pertama – menerima dua transplantasi untuk mengobati leukemia myeloid akut (AML) dari donor dengan dua salinan mutasi yang dikenal sebagai CCR5-delta-32, yang menonaktifkan reseptor yang digunakan sebagian besar strain HIV untuk memasuki sel. Sebelum transplantasi, ia menjalani kemoterapi intensif dan terapi pengondisian radiasi untuk membunuh sel imun ganas dan memberi ruang bagi sel baru yang sehat. Setelah itu, ia mengembangkan GVHD (Graft versus host disease merupakan bentuk respons imun tubuh yang muncul akibat dari serangan sel cangkok dari pendonor ke sel tubuh pasien) yang hampir fatal, yang terjadi ketika sel imun donor menyerang penerima.

Seperti yang pertama kali dilaporkan pada tahun 2008, ia menghentikan ART tetapi viral load-nya tidak meningkat. Selama bertahun-tahun, para ilmuwan menguji darah, usus, dan jaringan lainnya, tidak menemukan bukti adanya HIV utuh di mana pun di tubuhnya. Pada saat kematiannya pada bulan September 2020, Brown telah terbebas dari HIV selama lebih dari 13 tahun.

Empat orang lainnya – Adam Castillejo (pasien London), Marc Franke (pasien Dusseldorf), Paul Edmonds (pasien City of Hope), dan seorang perempuan di Marseille (pasien Prancis) – juga sembuh setelah menerima transplantasi sel punca dari donor dengan mutasi ganda CCR5-delta-32. Semua orang tersebut tidak lagi mengonsumsi antiretroviral karena virusnya tidak muncul kembali.

 

Awalnya, para ahli mengira penyembuhan Brown disebabkan oleh mutasi ganda. Namun pada tahun 2022, para peneliti mendeskripsikan 'pasien New York', seorang perempuan penderita leukemia yang menerima kombinasi sel darah tali pusat dengan mutasi CCR5-delta-32 dan sel punca dewasa yang sebagian cocok dari seorang kerabat tanpa mutasi. Tahun berikutnya muncul berita tentang Romuald ('pasien Jenewa'), yang tampaknya telah sembuh setelah transplantasi menggunakan apa yang disebut sel punca tipe liar tanpa salinan mutasi. Akhirnya, musim panas lalu, para peneliti memperkenalkan 'pasien Berlin berikutnya', seorang pria dengan satu salinan mutasi yang berada dalam remisi jangka panjang setelah transplantasi dari seorang donor yang juga memiliki satu salinan.

'Pasien Chicago'

Dr. Paul Rubinstein dari University of Illinois di Chicago Medical Center mempresentasikan kasus pertama, yang melibatkan seorang pria berusia 67 tahun yang telah hidup dengan HIV selama 14 tahun ketika ia didiagnosis menderita AML. Ia menjalani terapi pengondisian intensitas rendah yang diikuti oleh transplantasi sel punca dari donor yang tidak terkait dengan mutasi ganda CCR5-delta-32. Setahun kemudian, viral load plasma, RNA dan DNA HIV dalam sel darah tepi dan respons sel T CD4 dan CD8 spesifik HIV tidak terdeteksi dan kadar antibodi HIV-nya rendah, sehingga ia menghentikan antiretroviral 15 bulan setelah transplantasi.

Viral load plasma pria itu meningkat hingga hampir 800 salinan setelah sekitar dua bulan, dan ia memulai kembali pengobatan dengan Biktarvy (bictegravir / tenofovir alafenamide / emtricitabine). Meskipun terjadi peningkatan, RNA dan DNA HIV tetap tidak terdeteksi dalam sel darah yang berasal dari donor, dan respons sel T spesifik HIV dan kadar antibodi tidak meningkat. Hal ini menunjukkan bahwa virus yang bangkit kembali berasal dari reservoir sel yang terinfeksi sebelum transplantasi, tetapi sel-sel barunya "benar-benar terlindungi," menurut Rubinstein.

Setelah hampir dua tahun kembali menjalani ART, pria tersebut mencoba penghentian pengobatan kedua, dan ia tetap dalam remisi 10 bulan kemudian. Ini adalah kasus remisi berkelanjutan pertama yang diketahui setelah virus kambuh selama penghentian pengobatan awal setelah transplantasi sel induk. Para peneliti menyimpulkan bahwa hal ini menunjukkan bahwa kambuhnya virus di awal tidak menutup kemungkinan penyembuhan fungsional.

Kasus ini "menunjukkan betapa sulitnya membuang reservoir" dan "menunjukkan betapa protektifnya sel-sel CCR5-delta-32 ini," kata Rubinstein kepada wartawan. "Jika virus kambuh, remisi masih mungkin terjadi."

'Pasien Oslo'

Trøseid menjelaskan kasus kedua, yang melibatkan seorang pria berusia 58 tahun yang juga positif HIV selama 14 tahun sebelum didiagnosis dengan sindrom myelodysplastic, prekursor AML. Pasien, yang memiliki satu salinan mutasi CCR5-delta-32, menerima transplantasi dari saudara laki-lakinya dengan mutasi ganda.

Setelah transplantasi, pria tersebut mengalami GVHD yang parah dan berkepanjangan, yang diobati dengan obat imunosupresif, termasuk inhibitor JAK ruxolitinib (Jakafi), yang juga diterima oleh 'pasien Jenewa'. Pengujian menunjukkan bahwa sel donor sepenuhnya menggantikan sistem kekebalannya.

Virus dalam plasma pria tersebut tetap tidak terdeteksi, dan ia menghentikan antiretroviral dua tahun setelah transplantasi. Dua tahun setelah pengobatan dihentikan, viral load plasmanya masih tidak terdeteksi, respons sel T CD4 dan CD8 spesifik HIV tidak ada, dan kadar antibodi HIV-nya menurun, yang menunjukkan bahwa mungkin "tidak ada virus yang tersisa untuk memicu sistem kekebalan tubuh," kata Trøseid. Meskipun jejak DNA HIV terdeteksi dalam jaringan limfoid usus, tidak ada DNA HIV utuh yang ditemukan dalam darah atau ususnya, dan tidak ada virus yang mampu bereplikasi yang terdeteksi dalam uji perkembangan virus.

"Pasien Oslo menambahkan bukti berharga untuk memahami remisi HIV setelah transplantasi sel induk hematopoietik," para peneliti menyimpulkan.

Petunjuk untuk penyembuhan

Para peneliti masih berusaha menentukan mengapa orang-orang ini disembuhkan dengan transplantasi sel punca sementara upaya lain gagal, dan tampaknya tidak ada satu faktor penentu yang sama untuk semua kasus.

Sebagian besar pasien menerima transplantasi dari donor dengan mutasi ganda CCR5-delta-32, tetapi beberapa memiliki donor dengan hanya satu atau tidak ada salinan mutasi. Beberapa menjalani terapi pengondisian intensif, sementara yang lain menerima rejimen yang lebih lembut. Demikian pula, beberapa mengalami GVHD parah tetapi yang lain tidak. Ukuran reservoir virus yang sudah ada sebelumnya mungkin berperan, dan efek ruxolitinib masih belum jelas.

"Sejauh ini, ada banyak fokus pada mutasi CCR5, tetapi saya pikir setelah pasien Jenewa, sekarang ada lebih banyak fokus pada pengurangan reservoir," kata Trøseid kepada wartawan.

"Pada akhirnya," Rubinstein setuju, "kita harus melihat semua kasus ini bersama-sama untuk mendapatkan semacam jawaban mekanistik tentang bagaimana hal-hal ini terjadi."

Modifikasi gen sel induk

Transplantasi sel punca merupakan prosedur yang sulit dan mahal yang terbatas pada orang dengan kanker stadium lanjut, sehingga jauh dari solusi yang layak bagi sebagian besar orang yang hidup dengan HIV di seluruh dunia. Oleh karena itu, para peneliti mengeksplorasi cara lain untuk melindungi sel dari HIV, termasuk menggunakan penyuntingan gen CRISPR untuk menonaktifkan atau menghapus reseptor CCR5 pada sel imun.

Namun, ada kebutuhan mendesak untuk strategi yang memperluas terapi gen di luar modifikasi CCR5 untuk menargetkan beberapa tahap replikasi HIV, menurut Dr. Timothy Henrich dari University of California San Francisco, dan rekan-rekannya.

Dalam studi lain yang dipresentasikan di CROI, tim Henrich memodifikasi sel punca dari orang dengan HIV yang menerima transplantasi autolog untuk mengobati limfoma. Semua pasien yang sembuh yang dijelaskan di atas menerima transplantasi sel punca alogenik dari donor. Transplantasi autolog, sebaliknya, melibatkan pengumpulan sel punca individu itu sendiri sebelum mereka menjalani kemoterapi atau radiasi dan kemudian mengembalikannya ke dalam tubuh. Dalam studi fase I ini, vektor lentivirus digunakan untuk mengirimkan tiga gen resistensi HIV ke sel induk autolog: shRNA CCR5 untuk memblokir masuknya virus, gen TRIM5alpha kimerik untuk mencegah pengelupasan kapsid dan transkripsi balik, dan umpan TAR untuk mencegah aktivasi transkripsi.

Tiga kelompok, yang berjumlah total 11 pasien, menerima kombinasi sel punca yang dimodifikasi secara gen dan tidak dimodifikasi dalam rasio yang berbeda. Semua peserta mengalami pencangkokan sel yang ditransplantasikan secara "berhasil dan stabil" selama satu hingga dua tahun, dan sel darah tepi yang dimodifikasi bertahan dalam jangka panjang. Beberapa pasien memiliki viral load plasma yang terdeteksi dalam tingkat rendah yang terputus-putus atau berkelanjutan setelah transplantasi mereka.

Satu orang dengan viral load yang tidak terdeteksi menjalani penghentian pengobatan antiretroviral opsional pada 42 bulan pascatransplantasi. Pengujian menunjukkan bahwa sel yang dimodifikasi secara gen sekitar 75% terlindungi dari infeksi HIV selama penghentian pengobatan. Orang ini mengalami peningkatan virus, melanjutkan pengobatan setelah delapan minggu dan kembali mencapai viral load yang tidak terdeteksi.

“Modifikasi gen sel punca hematopoietik pada orang dengan HIV yang memerlukan transplantasi autologus untuk limfoma yang menargetkan tiga langkah unik dalam siklus hidup HIV menyebabkan persistensi limfosit yang dimodifikasi dalam jangka panjang,” Henrich dan rekan menyimpulkan.

Penelitian ini masih sangat awal. Di sini juga, hal ini hanya berlaku bagi orang yang membutuhkan transplantasi sel punca untuk pengobatan kanker, meskipun transplantasi autologus tidak mengharuskan menemukan donor yang cocok, dan transplantasi ini secara umum lebih dapat ditoleransi daripada transplantasi alogenik, tanpa risiko GVHD. Namun, penelitian ini semakin memperkuat bukti yang suatu hari nanti dapat mengarah pada penyembuhan fungsional yang dapat diterapkan secara lebih luas.

 

Artikel asli: Two more people with HIV may be cured after stem cell transplants

https://www.aidsmap.com/news/mar-2025/two-more-people-hiv-may-be-cured-after-stem-cell-transplants

Referensi:

1. Rubinstein P et al. Sustained HIV remission despite transient rebound viremia after a CCR5?32/?32 stem cell transplant. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 531, 2025.

2. Trøseid M et al. HIV remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplant from CCR5Δ32/Δ32 sibling donor. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 532, 2025.

3. Anderson JS et al. Phase I clinical trial AMC097 evaluating engraftment and HIV resistance of gene modified blood cells. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 538, 2025.

Correction: This article was amended on 18 March 2025 to include details of the 'French patient'. The two new people possibly cured are therefore the ninth and tenth cases of functional cure, rather than eighth and ninth.